婴儿期(1岁以下)发病的乙型肝炎(ALT升高)是否应该抗病毒治疗?当前的研究资料十分匮乏,相应的,也缺少专家共识或指南指导。我国 解放军总医院第五医学中心(原解放军第三〇二医院) 朱世殊 等开展了一项
儿童抗病毒治疗药物的不良反应及处理朱世殊 北京解放军302医院青少年肝病诊疗与研究中心 100039以干扰素为基础的抗病毒治疗儿童慢性肝炎(乙、丙型)已是共识,且取得了较好的疗效。但干扰素、病毒唑治疗中可引起不同程度的不良反应, 一些不良反应会影响儿童用药的依从性及疗程的完成, 从而影响抗病毒疗效[1,2,3]。因此, 充分了解抗病毒治疗药物的不良反应、密切观察及早发现不良反应并采取恰当的处理措施是提高抗病毒疗效的关键之一。1 干扰素的不良反应及其处理 干扰素不良反应是可预见和可处理的,恰当处理后, 不良反应可得到控制, 从而使患儿完成全疗程, 提高疗效。我们对α干扰素治疗的261例小儿病毒性肝炎进行长期随访,并与114例成人作对照,发现:α干扰素治疗小儿病毒性肝炎是安全的,其副作用比成人略轻[4]。其主要不良反应及处理如下:1.1 流感样症候群 为发生率最高的不良反应[1,4],主要表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,个别患儿可出现恶心、呕吐。程度和患儿个体相关,大多发生在开始注射的1~3 针,个别患儿第3针后仍有此类反应,其中第1针反应最强烈, 大多发生于注射后3~6小时。预防方法为多饮水、多休息包括足够睡眠,可选择就寝前或傍晚给药,也可服用解热镇痛药。此类症状随疗程逐渐减轻或消失。我们亦观察到[4]儿童干扰素治疗近期副作用主要是流感样症状,中、低热型发热。在流感样症状、中至高热(>38℃)明显比成人轻。近10年来我们对部分患儿采用渐进式治疗,即从小剂量逐步过渡到正常治疗剂量,近期副作用可明显减少减轻。对部分代偿期肝硬化患儿的治疗也显示出比成人更好的耐受性。1.2 食欲下降,体重减轻 为常见的不良反应[1,2,4],但一般不影响干扰素的应用,无需特殊处理,成人在治疗结束后体重一般会较治疗前减轻约5%~10%,儿童减轻程度没成人明显。一项聚乙二醇干扰素治疗儿童慢性乙肝的前瞻性研究发现对儿童生长发育无明显影响[5]。1.3 脱发 较常见[4],大多发生在开始治疗后2~3个月,一般比成人轻,不必处理,严重脱发者,可戴假发。1.4 瘙痒,皮肤改变 治疗早期,少数患儿全身或局部出现瘙痒,伴或不伴皮疹, 多数皮疹一过性,躯干或四肢多见[4]。考虑与过敏有关,如不严重,局部用药即可,或氯苯那敏(扑尔敏)口服,不需停用干扰素,但要密切观察皮疹的变化;如较严重,甚至全身皮疹, 则需立即停用干扰素,可应用皮质类固醇激素,必要时请皮肤科医生会诊处理。有报道应用聚乙二醇干扰素出现严重的皮肤过敏,但改用普通干扰素后,皮疹消失,提示可能病人对聚乙二醇成分过敏。因此对于聚乙二醇干扰素过敏的病人,可试用普通干扰素,但对于普通干扰素过敏者, 要慎用聚乙二醇干扰素[6] 。在儿童中因反复的局部注射和/或注射、消毒不合理可造成局部皮肤感染、溃破, 但很少见 ,预防方法为正确的注射,交替注射部位(臀、上臂、大腿外侧等)。成人有报道迟发性皮肤卟啉、多形性红斑等发生,在儿童中未见报道。1.5 精神、神经系统不良反应 表现为失眠、焦虑、抑郁、性格改变、兴奋和易怒等精神症状[7,8]。上述症状尤其是抑郁造成患者生活质量下降、干扰素减量甚至停用的主要原因之一。慢性丙肝比慢性乙肝患者更常发生认知、情绪和个性等精神方面的变化, 发生机制未明, 患者严重的疲乏及对丙肝长期预后的忧虑可能是造成抑郁发生的部分原因。应用α干扰素者神经精神症状的发生率达13%,60%~70%多为轻度,不影响治疗,严重者不到10%,聚乙二醇干扰素与病毒唑联合抗病毒治疗时, 约有20%~30%患者出现抑郁。一旦患者发生自杀或出现自杀倾向, 干扰素必须立即停用, 并紧急精神科会诊。用5-羟色胺摄取抑制剂(SSRIs)治疗丙肝患者干扰素治疗相关的抑郁基本已达成共识。一项小规模临床试验发现[8], 出现干扰素相关的抑郁症状时, 每日服用20mg帕罗西汀, 79%患者完成了治疗。SSRIs对肝病患者是安全的, 它们的活性可能存在差别, 因此, 可根据患者的主要表现选择不同的SSRIs。干扰素治疗结束后,抗抑郁药必须慢慢减量, 在6~12个月内减量停药。因此,使用干扰素前应评估患者的精神状况,有可疑精神症状者在治疗前常规进行抑郁症表格调查。我们对干扰素治疗儿童和青少年的慢性乙肝、丙肝共170例进行治疗前、中和治疗结束三次心理评估,慢性乙、丙肝患儿在治疗前存在一定程度的心理障碍,干扰素治疗后亦存在,但通过心理疏导、药物治疗和干扰素减量均完成了疗程,无一例停药(论文待发表)。我们一项聚乙二醇干扰素治疗儿童慢性乙肝的前瞻性研究发现患儿在基线、48周、72周、96周及随访24周轻度抑郁发生率无统计学差异,治疗期间无1例发生中重度抑郁,所有患儿都完成了全疗程[5]。干扰素治疗成人中有报道感觉神经病、血管神经病、自身免疫性神经病等,停用干扰素后病变可消失, 严重时须用皮质激素和环磷酰胺治疗。还有较罕见的神经系统并发症包括:癫痫样发作和脑白质病等,但在儿童中均未见报道。1.6 血液系统不良反应 主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞) 和血小板减少,对血红蛋白水平的影响较小,是导致剂量调整和治疗终止最常见的实验室异常[9,10,11]。目前大多数专家认为是可逆性及一过性的改变,与下列因素有关:αIFN类药对外周血细胞及其分布的影响;对血液系统相关的细胞因子(如G-CSF)的影响;病毒(HBV、HCV等)对骨髓的影响。当然要除外在αIFN类药物治疗前是否存在潜在的造血系统疾病。白细胞、血小板减少往往见于用药2周至2个月内,3个月后则趋于稳定, 停药后白细胞计数可迅速回升至基线水平。故使用干扰素初期,应每2~4周检测血象,必要时口服升白细胞或升血小板药物。中性粒细胞计数>0.75×109 /L, 血小板计数> 75 ×109 /L,监测血象,干扰素剂量和用法不变。如中性粒细胞绝对计数≤0. 75 ×109 /L, 血小板< 50 ×109 /L,干扰素减量,1~2 周后复查,如恢复,则逐渐增加至原剂量。如中性粒细胞绝对计数≤0.5 ×109 /L,血小板< 30 ×109 /L,则须停用干扰素, 必要时应用造血细胞刺激因子,其中重组人粒细胞集落刺激因子(GCSF) [12], 主要刺激骨髓中性粒细胞分化、增殖及释放;白细胞介素11 (IL-11)可以促进造血干细胞向血小板分化。因此,可考虑GCSF、GMSF [13]或IL-11 用于粒细胞或血小板严重减少的患者。因此类药物属生物制剂,所激发产生的多属新生细胞, 尚不能立即充分具备成熟细胞的全部功能,且价格较贵,因此, 除非确有必要,不宜轻易应用。几项应用粒细胞集落刺激因子(GCSF)[11]作为辅助治疗的小规模临床试验表明,该类药物使患者在αIFN治疗期间中性粒细胞维持在相对较高的水平。我们对成人和儿童共1338例经α干扰素或聚乙二醇干扰素治疗的慢性乙肝和慢性丙肝活动期患者研究[9],其中52例中性粒细胞减少者GCSF的使用率达88.46%,但多数病人仅用1~3次。用GCSF等对症治疗可减少影响疗效的下调剂量。αIFN类药物治疗后中性粒细胞的减少,CHC多于CHB,儿童与成人并无显著差别。对52例中性粒细胞减少者进行骨髓穿刺活检,结果显示,无一例发生骨髓抑制现象,多表现为粒系统或巨噬细胞轻度增生反应,对症处理后均坚持αIFN或PEG-αIFN的治疗。中性粒细胞减少症最令人担心的是具有潜在增加感染并发症的危险。Soza A等[14]对119例经αIFN和利巴韦林联合治疗的CHC患者进行观察显示,34%的患者有中性粒细胞水平下降,并均在最初4周内迅速下降,合并感染者为18.5%(22/119例),为鼻窦炎、咽炎和尿路感染,仅1例72岁的男性肝硬化患者因蜂窝组炎和下肢水肿需住院治疗。出现感染者在任何时间都没有出现中性粒细胞减少症或中性粒细胞计数<0.75×109/L。我们研究[9]的52例中性粒细胞减少(<1.0×109/L)者,轻度一过性皮肤感染仅3例(5.76%),1例尿路感染为肝硬化女性,经对症处理并未影响αIFN或PEG-IFN的治疗。儿童组的感染发生情况与成人组无差别。文献[13]报导,αIFN可以使血小板计数下降10%-50%,可能由血小板生成素产生过程中转录后受阻或血小板阻塞毛细血管所致。在注射αIFN24h后即观察到血小板水平的降低,同时伴血小板生成素的轻度升高,可持续整个疗程。少数患者因为肝硬化造成干扰素治疗前即有血小板明显减少。但也有少部分病人可能因免疫介导诱发自身免疫性血小板减少症导致血小板减少,甚至出血的报道。我们研究的52例中[9],血小板减少(<70×109 /L)仅7例(13.5%);血小板明显减少(<50×109 /L)仅5例(9.6%),而且5例均为肝硬化或S3以上纤维化者。血小板减少的发生率明显低于中性粒细胞的减少,且多发生在中重度肝纤维化者。但要警惕其它原因引起的血小板减少症,必要时经骨髓象检查等确认。当血小板低于30×109 /L~50×109 /L时,就会因此而使αIFN或PEG-IFN的治疗方案受到限制。 1.7 内分泌系统不良反应 在治疗期间可出现一些自身抗体,如抗核抗体阳性,大多无关节痛、皮疹等症状,不能诊断自身免疫性疾病,亦无需停用干扰素,但要密切观察,定期复查自身抗体。自身免疫可能是由于干扰素的免疫调节效应所致,主要表现在甲状腺疾病[15,16,17]。有些接受干扰素治疗的患者可检测到抗甲状腺球蛋白及抗微粒体抗体等甲状腺抗体, 女性慢性丙肝患者甲状腺自身抗体的阳性率较高, 约为30%。患者可发生自身免疫性甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进或甲状腺炎。治疗开始前甲状腺抗体阳性患者在干扰素治疗后容易发生甲状腺疾病。有报道应用α干扰素治疗的398 例患者中甲状腺病变的发生率为9. 4%, 其中甲状腺功能减退最为常见占6% ,但临床症状不明显,停用干扰素后,甲状腺抗体减少、消失,多数患者甲状腺功能恢复正常,少数患者需要抗甲状腺药物或甲状腺素替代治疗。建议在干扰素治疗前、治疗中和结束时进行甲状腺功能检测, 同时在治疗中注意观察患者的甲状腺功能变化相关的临床表现, 如过度疲乏等。发生甲状腺功能低下时, 需给予甲状腺素替代治疗, 但不必停止抗病毒治疗。发生甲状腺功能亢进时, 需请内分泌科医师会诊, 根据患者的具体病情决定治疗方案。1.8 其他不良反应 少见的不良反应有腹泻,呼吸系统症状[18](呼吸困难、咳嗽)和视觉障碍(视网膜病变)等。听力方面可出现听力减退和耳鸣等改变。可见镜下血尿,尿素氮升高、尿酸升高等, 停用干扰素后肾功能自行恢复。治疗中部分患者可出现ALT 升高[4],少数患者甚至出现黄疸。治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者时,肝功能失代偿的发生率为<1% 。成人中约有5%~20% 患者可发生中等程度的低血压或高血压、心律失常、缺血性心脏病等心血管并发症的表现,与干扰素的剂量无明显关系,而与年龄有关, <40>60 岁者发生率达22% 。停药后大多可恢复,如不能恢复要给予相应药物治疗。儿童中未见报道。2 病毒唑的不良反应及处理2.1 病毒唑常见不良反应为食欲减退,甚至出现恶心、呕吐。饭后服用可以减轻上述症状。2.2 病毒唑治疗的患儿都可能发生轻重不一的溶血性贫血[19,20]。研究表明, 红细胞摄取病毒唑后将其活化为三磷酸病毒唑, 红细胞不能水解三磷酸病毒唑, 造成三磷酸病毒唑在红细胞内富集, 其浓度是血浆的60倍以上, 从而导致红细胞抗氧化能力减退, 最终导致溶血性贫血。红细胞生成素可提高由病毒唑引起的贫血患者的血红蛋白, 从而提高对病毒唑的耐受性, 减少因贫血而导致的病毒唑减量或停药。当血红蛋白降至100克/L以下时可考虑使用。当血红蛋白小于85克/L时, 使用红细胞生成素的同时必须减少病毒唑的用量, 并严密观察病情变化, 2周内血红蛋白不能回升, 病毒唑必须继续减量或停用。临床医生应加强对抗病毒药物不良反应的认识,实施抗病毒治疗之前, 对患儿及其监护人进行认知教育,应告知可能出现的不良反应、危害、临床表现及其处理措施, 以便增加患儿及其监护人对治疗的依从性[21,22],保证治疗顺利进行。治疗中, 一定要密切观察患儿的临床表现, 及早发现不良反应并采取相应的措施,从而保证抗病毒治疗取得最好的疗效。参考文献[1] Al-Mahtab M, Rahman S, Akbar SM, et al. 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如何处理好干扰素的不良反应